Thrombophilie

Nach wie vor ist die Venenthrombose und die Lungenembolie in den Industrieländern eine schwere, weit verbreitete Erkrankung mit häufig sehr ernstem Verlauf. Neben einer Vielzahl von exogenen Einflüssen sind auch eine Reihe von genetischen Einflussfaktoren identifiziert worden. Zwar kann die Funktionstüchtigkeit der einzelnen Proteine überprüft werden. Allerdings lässt sich so oftmals keine zuverlässige Aussage über die erbliche Thrombose-Neigung treffen, was jedoch für die Behandlung und Betreuung der Patienten von großer Bedeutung ist. Vor allem Risikopatienten mit einer hohen genetischen Belastung müssen prophylaktisch behandelt werden. Die Einschätzung des Thrombose-Risikos eines Patienten wird zusätzlich erschwert, da die Penetranz, also der Prozentsatz der Anlageträger, der tatsächlich krank wird, niemals 100% beträgt. Hinzu kommt, dass bei der Gerinnung bzw. der Gerinnungshemmung zahlreiche Faktoren zusammenspielen, so dass der Defekt in einem für solch einen Faktor kodierenden Gen meist nur eine starke Erhöhung des Thrombose-Risikos bewirkt. Umso wichtiger erscheint die eindeutige Identifizierung der genetischen Disposition. Das ist in vielen Fällen auf der Grundlage der gerinnungsphysiologischen Daten, der Familienanamnese und dem Manifestationsalter in der zur Diskussion stehenden Familie möglich. Es bleibt aber ein beträchtlicher Prozentsatz, bei dem es gilt, die Diagnose molekularbiologisch abzusichern.

Protein C-Mangel und Protein S-Mangel

Ein Mangel an einem dieser Gerinnungsinhibitoren kann sowohl angeboren als auch erworben sein. Pathogene Mutationen in einem dieser beiden Gene führen in heterozygotem Zustand zu einem 5-10fach erhöhten Thromboserisiko. Man beobachtet auch Homozygotie bzw. gemischte Heterozygotie. Dabei ist die Thromboseneigung extrem hoch. Es kommt zu Krankheitsbildern wie der neonatalen Purpura fulminans oder der kumarininduzierten Hautnekrose. Der Zeitpunkt der Erstmanifestation liegt oft vor dem 40. Lebensjahr. Gelegentlich sind untypische Gefäßregionen betroffen wie zerebrale Sinusvenen, abdominelle Venen und Armvenen.

Antithrombin III-Mangel

Dem Antithrombin III-Mangel liegt ein Defekt eines Gerinnungsinhibitors zu Grunde. Hierbei führen pathogene Mutationen in SERPINC1 im heterozygoten Zustand zu einem 5-20fach erhöhten Thromboserisiko. Auch hier findet man frühe Erstmanifestation und es sind untypische Gefäßregionen von der Thrombose betroffen.

Faktor V-Leiden (APC-Resistenz)

Diese Erkrankung beruht auf pathogenen Mutationen im F5-Gen, die zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit des Gerinnungsfaktors V gegenüber dem aktivierten Protein C führt, was eine gerinnungsfördernde Wirkung hat. Betroffene haben ein 5-8fach erhöhtes Thromboserisiko. Die häufigste Ursache ist die Faktor-V-Leiden Mutation c.1691G>A. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Bei Mutationsträgern handelt es sich in 60% der Fälle um Thrombosen in den tiefen Beinvenen, in 30% um solche in den Beckenvenen. Aber auch oberflächliche Venenthrombosen treten auf. Viele der bekannten exogenen Risikofaktoren erhöhen zusammen mit der Leiden-Mutation das Thrombose-, aber auch das Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko. Die Einnahme von oralen Antikonzeptiva führt sogar zu einem 35fach erhöhten Risiko für tiefe Beinvenenthrombosen.

Wegen der hohen Frequenz des Gendefektes findet man regelmäßig Patienten, die die Mutation homozygot aufweisen. Inzwischen sind auch andere Mutationen bekannt, die zu APC-Resistenz führen (z.B. Faktor V-Cambridge).

Prothrombinmutation G20210A

Prothrombin ist ein Gerinnungsfaktor. Die Mutation g.G20210A im F2-Gen führt zu einer vermehrten Prothrombin-Aktivität im Blut. Dadurch kommt es zu einem 3-5fach erhöhten Thromboserisiko.

Indikation

• Manifestation der Thrombose vor dem 45. Lebensjahr
• Rezidivierende Thrombosen
• Familiäre Häufung
• Ungewöhnliche Lokalisation der Thrombose
• Idiophatische Thrombosen
• Molekulargenetische Diagnostik

Bei den Erkrankungen Protein C-, Protein S- und Antithrombin III-Mangel wird jeweils das entsprechende Gen sowie die Intron-Exon-Bereiche (mindestens 20bp) komplett sequenziert. Zusätzlich wird mittels MLPA-Analyse das Vorkommen von Deletionen und Insertionen untersucht.
In den Genen F2 und F5 wird lediglich das Vorliegen der genannten Mutation mittels Sequenzierung überprüft.