FAP / MAP
FAMILIÄRE ADENOMAT. UND MUTYH-ASSOZ. POLYPOSIS
Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP)
Die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Dickdarmkrebserkrankung. An FAP erkrankte Personen entwickeln schon zwischen dem 10. und dem 30. Lebensjahr multiple adenomatöse Polypen (gutartige Tumore). Man unterscheidet zwei Formen der FAP. Zum einen die klassische FAP, die sich phänotypisch sehr früh und mit dem Auftreten von über 100 bis hin zu 1000 und mehr Polypen im distalen Dickdarmbereich äußert. Zum anderen gibt es eine abgeschwächte, die so genannte attenuierte FAP (AFAP). Sie tritt in der Regel in höherem Lebensalter in Erscheinung. Die Anzahl der Polypen liegt unter 100. Sie treten eher im proximalen Dickdarmbereich auf.
Das Entartungsrisiko einzelner Darmpolypen liegt jedoch über die Jahre hinweg für beide Formen nahezu bei 100 Prozent; die Latenzphase ist variabel. Die genetische Ursache für eine FAP sind Mutationen im Tumorsuppressorgen APC, welches eine wichtige Rolle bei der Inhibition der Wnt/ß-Catenin Signaltransduktionskaskade spielt. Durch den Ausfall von APC steigt die Konzentration des ß-Catenins, was letztendlich eine unkontrollierte Zellproliferation begünstigt.
Die bislang einzige Möglichkeit, das Auftreten von Dickdarmkrebs bei Menschen mit einer klassischen FAP zu verhindern, besteht in der operativen Entfernung des Dickdarms (Kolektomie). Demgegenüber kann bei einigen Patientinnen und Patienten der attenuierten FAP oder bei erhaltenem Enddarm nach der Kolektomie auch eine medikamentöse Therapie versucht werden. Mit dem Medikament Sulindac (Clinoril) kann das Polypenwachstum bei manchen FAP-Patienten reduziert werden.
Die chirurgische Behandlung wird hierdurch allerdings in vielen Fällen – insbesondere bei einem stark zunehmenden Polypenwachstum – letztlich nicht vermieden. Patientinnen und Patienten mit einer klassischer Polyposis weisen in ca. 70 bis 80 Prozent der Fälle Mutationen im APC-Gen und in ca. 5 bis 10 Prozent Mutationen im MUTYH-Gen auf. Bei der attenuierten Form finden sich in 10 bis 22 Prozent der Patientinnen und Patienten Mutationen in APC-Gen und in 30 Prozent der Patientinnen und Patienten Mutationen in MUTYH-Gen.
Indikation
- Erhöhte Anzahl von Polypen in Kolon und Rektum
- Unklare chronische gastrointestinale Blutungen und Diarrhöen
- Auffälligkeiten bei der Familienanamnese
Molekulargenetische Diagnostik
Mittels Next Generation Sequencing (NGS)-gestützter Panel-Diagnostik wird das Gen APC analysiert. Große Deletionen und Duplikationen in diesem Gen werden mit CNV- und MLPA-Analyse untersucht. Bei entsprechender Indikation werden darüber hinaus die Gene MUTYH, MSH3 und NTHL1 untersucht.
MUTYH-assoziierte Adenomatöse Polyposis (MAP)
Die MUTYH-assoziierte Adenomatöse Polyposis (MAP) folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Der klinische Verlauf ähnelt dem der attenuierten FAP: Die adenomatösen Polypen entwickeln sich in der Regel erst später, ebenso wie der daraus resultierende Darmkrebs erst zwischen der 5. und 6. Lebensdekade auftritt. Adenome im Zwölffingerdarm treten ebenfalls vergleichsweise seltener auf. Aber auch hier gilt, dass der Krankheitsverlauf letztendlich in jeder Familie variabel ist.
Das Entartungsrisiko einzelner Darmpolypen liegt, wie auch bei der FAP, über die Jahre hinweg bei nahezu 100 Prozent. Die Ursache für eine MAP sind Mutationen im MUTYH-Gen. Das entsprechende Protein ist für die Korrektur der durch Oxidation entstandenen, fehlerhaften Guanin/¬Adenin-Basenpaarungen in der DNA zuständig. MAP ist eines der wenigen Tumorsyndrome, welches autosomal-rezessiv vererbt wird.
Indikation
- 10 bis 100 Kolonpolypen ohne Hinweis auf FAP
- Kolorektales Karzinom unklarer Ätiologie
- Erstmanifestation später als bei FAP
- Klinisch schwächerer Verlauf als bei FAP
- Auffälligkeiten bei der Familienanamnese
Molekulargenetische Diagnostik
Mittels (NGS)-gestützter Panel-Diagnostik wird das Gen MUTYH analysiert. Darüber hinaus wird in diesem Gen nach großen Deletionen und Duplikationen mit CNV- und MLPA-Analyse gesucht.
